近日，化材学院蔡倩课题组联合暨南大学张章副研究员等在药物化学期刊european journal of medicinal chemistry上发表了题为“discovery of the first examples of right open reading frame kinase 2 (riok2) molecular glue degraders”的研究性论文。
riok2是一种假激酶，在白血病、胃癌、结肠癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤和非小细胞肺癌等多种肿瘤中高表达，与肿瘤的恶化程度直接相关。早期研究发现，riok2缺失或者失活与蛋白质合成密切相关；近期研究报道了riok2的转录调控功能。因此，riok2是一个新的潜在癌症等疾病的治疗靶点。
2022年，蔡倩研究员、张志民研究员和张章副研究员等通过分子库筛选、系统构效关系研究、激酶谱筛选、晶体结构解析、体内外活性和机制研究等，设计、合成并鉴定了一个全新结构的小分子riok2抑制剂cq211(j med chem. 2022,65(11):7833-7842)，该分子是目前可见报道的活性最强、选择性最佳的riok2激酶抑制剂（kd=6.1 nm）；但对肿瘤细胞的增殖抑制活性有待提高。
由于riok2的假激酶特性，蛋白降解剂被认为是提高其抗肿瘤活性和成药性的可行策略。相较于protac降解剂，分子胶降解剂分子量较小、透膜性更高、生物利用度更好，具有更佳的成药特性；但多为偶然发现，难以理性设计。
瞄准上述科学问题，作者基于已获得的hriok2-cq211蛋白小分子复合物晶体结构，进行理性设计，在其亲水端的哌嗪位置引入亲电弹头作为e3连接酶招募基团，发展了一类riok2分子胶降解剂。其中化合物cq627表现出良好的降解活性，在24小时下，riok2的降解率达到94.8%。进一步的机制研究表明，cq627主要通过泛素蛋白酶体系统招募e3连接酶rnf126降解riok2。进一步的抗肿瘤作用机制研究表明，cq627可以显著诱导molt-4细胞周期阻滞并剂量依赖地抑制细胞凋亡，活性远优于riok2抑制剂cq211。
综上所述，作者设计合成了首个riok2分子胶，初步验证了e3连接酶共价弹头在分子胶设计中的优势。本研究为riok2的生物学功能、靶标确证、药物开发等研究提供强了有力的工具分子，具有重要意义。浙师大为第一通讯单位，该项目得到国家自然科学基金、广东省自然科学基金、浙江师范大学科研启动经费的资助。
编辑：张文潇